2021ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总( 三 )

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复发后治疗

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安全性
4）安全性：与吉非替尼组相比，化疗组有更多的患者报告了3级和4级中性粒细胞减少和白细胞减少。具体来说，顺铂/长春瑞滨组的3级和4级中性粒细胞减少的发生率分别为26.1%和60.9% ，吉非替尼为0.9%和0% 。顺铂/长春瑞滨组3级和4级白细胞减少发生率分别为47.0%和10.4%；吉非替尼未报告3级或4级白细胞减少。（#8501）EVAN研究 EVAN研究：是一项前瞻性、开放标签、随机多中心Ⅱ期临床研究，旨在比较厄洛替尼和长春瑞滨顺铂（NP）方案作为辅助治疗用于完全切除术（R0）后的ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC的疗效和安全性。入组患者接受R0切除术后随机分为两组：实验组患者每日口服150mg厄洛替尼，最多连续服用2年；对照组患者接受常规剂量NP方案4个周期化疗。主要研究终点是2年的DFS率，次要终点包括DFS、OS、安全性、生活质量评分、探索性分子标志物分析等。

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先前公布的研究结果显示，研究达到主要终点，厄洛替尼组2年DFS率显著高于NP组（81.4% vs 44.6% ， RR=1.823 ， P=0.0054），中位DFS分别为42.4和21.0个月（HR=0.268 ， P=0.0003）[2] 。
本次公布的数据显示，厄洛替尼和化疗组的中位随访时间分别为54.8和63.9个月，厄洛替尼组和化疗组的中位OS分别为84.2和61.1个月（HR=0.318 ， 95%CI 0.151-0.670）， 5年OS率分别为84.8%和51.1% 。
全外显子（WES）分析显示，基线最常见的共突变基因包括TP53、MUC16、FAM104B、KM45A、DNAH9 ，以及其他EGFR变异。每个变异的发生率相似，与EGFR激活突变亚组无关。此外，在接受厄洛替尼治疗的患者中， UBXN11的SNP突变与DFS显著恶化有关（P=0.0111）。
EVEN是第一项表明在ⅢA期EGFR突变阳性NSCLC中， EGFR TKI相比化疗能够带来有临床意义OS改善的研究，基线时出现共突变可能与DFS降低有关，需要进一步的研究来确认这一发现。（#8520）
备注：目前，一代药物在术后辅助治疗方面除了EVAN研究是纳入IIIa期患者外， ADJUVANT研究、EVIDANCE研究和IMPACT研究均纳入了II期患者。对于肺癌患者，分期越晚，意味着患者术后复发的风险越高，接受靶向治疗的获益越明显，从这个角度考虑， EVAN研究获得阳性结果在情理之中。但是， EVAN研究的数据并未得到ADJUVANT研究数据的支持。去年11月， ADJUVANT研究的最终OS数据发表于JCO杂志，在OS的亚组分析中，淋巴结转移状态并不影响患者获益， N1和N2的患者， HR值分别为0.97和0.92 ，这提示即使是N2的患者，也不能从术后辅助靶向治疗中获益。综上，一代药物在术后辅助治疗领域的地位到底如何，有待进一步研究。
晚期靶向治疗
AENEAS研究 AENEAS研究：是一项评价阿美替尼作为一线治疗方案疗效和安全性的多中心、随机、双盲Ⅲ期研究。研究入组429例携带EGFR 19外显子缺失或L858R突变的晚期NSCLC患者， 1:1随机接受阿美替尼或吉非替尼治疗，治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。研究主要终点为PFS ，次要终点包括总生存（OS），客观缓解率（ORR），反应持续时间（DoR）和安全性。

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研究结果：与吉非替尼相比，使用阿美替尼作为一线治疗的患者，无进展生存期（PFS）及持续缓解时间（DoR）均显著延长——mPFS 19.3个月 vs 9.9个月（HR 0.46 , p<0.0001）， mDoR 18.1个月 vs 8.3个月（HR 0.38 , p<0.0001）。

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AENEAS研究数据

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非头对头对比

安全性方面，尽管阿美替尼组治疗持续时间更长（中位用药时间 463天 vs 254天），但是皮疹、腹泻、AST/ALT升高和治疗相关严重不良事件（4.2% vs 11.2%）发生率更低。（#9013）
NEJ009研究 NEJ009研究：是第一个随机III期临床研究，比较了未经治疗的携带EGFR突变的NSCLC患者的吉非替尼和吉非替尼+化疗。患者随机分到吉非替尼（吉非替尼250mg PO QD）和GCP方案（吉非替尼250mgPO QD与卡铂AUC5和培美曲塞500mg/m2 3周方案，持续6个周期，随后吉非替尼和培美曲塞联合维持治疗）。本研究有多个主要终点， PFS、PFS2和OS ，并使用预先计划的分层顺序测试方法进行了分析。

2021ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总( 三 )

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