2021ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总( 五 )

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图1：U3-1402治疗EGFR-TKI疗效汇总；图2：U3-1402治疗有无脑转患者疗效差异；图3：U3-1402治疗不同耐药机制的缓解率3） U3-1402治疗耐药机制为EGFR通路的客观缓解率达47% ，治疗非EGFR/MET通路（包括KRAS、BRAF、ALK）的客观缓解率达45% ，但治疗MET通路病例数很少，仅1例（部分缓解）。总的来说U3-1402有克制各种耐药机制的潜力，但需要注意间质性肺病的问题，目前U3-1402治疗相关的间质性肺病主要是1-3级，未有5级死亡病例。（＃9007）WJOG8515研究 WJOG8515L研究：一项随机II期临床研究，比较了纳武利尤单抗（NIVO）与卡铂/培美曲塞（CbPEM）用于EGFR突变阳性，对酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）耐药（不是由于继发性T790M突变）的NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果：研究共纳入102例既往使用过1/2代EGFR-TKI治疗，但耐药后T790M阴性的患者。 O药组（n = 52）的中位PFS和总生存期OS分别为1.7和20.7个月，而化疗组（n = 50）的中位PFS和中位OS分别为5.6和19.9个月。 O药组的ORR和DoR分别为9.6％和5.3个月，而化疗组的ORR和DoR分别为36.0％和5.5个月。研究结论：在后线治疗中， O药不优于化疗。（#9037）

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一项真实世界研究背景：MET扩增是介导EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）获得性耐药的重要机制。到目前为止，由于缺乏大型队列或对照试验的临床数据，尚未就该亚组患者的标准治疗策略达成共识。在我们的临床实践中，针对EGFR-TKI治疗后MET扩增介导的疾病进展患者，通常有三种治疗方案可用：EGFR-TKI和MET-TKI联合治疗、MET-TKI单药治疗或化疗。我们的研究旨在比较这三种治疗方案的有效性。
方法：本研究纳入了既往EGFR-TKI治疗后因MET扩增出现疾病进展并在2015年3月至2020年3月期间接受治疗的70例EGFR突变型晚期NSCLC患者。其中38例接受EGFR-TKI联合克唑替尼治疗， 10例接受克唑替尼单药治疗， 22例接受含铂双联化疗。对血液和组织活检样本进行体细胞突变谱分析。还在12例患者中探索了联合靶向治疗的耐药机制。
研究结果：EGFR-TKI + 克唑替尼组的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为47.5%和84.0% ，克唑替尼单药治疗组ORR和DCR分别为40.0%和70.0% ，化疗组ORR和DCR分别为18.2%和50.0% 。 EGFR-TKI + 克唑替尼组ORR（p = 0.026）和DCR（p = 0.016）显著优于化疗组，但与克唑替尼单药治疗组无统计学差异（ORR ， p = 0.73；DCR ， p = 0.39）。 EGFR-TKI + 克唑替尼组的无进展生存期（PFS）显著长于克唑替尼单药治疗组（5.0 vs 2.3个月， p = 0.004）或化疗组（5.0 vs 2.9个月， p = 0.036）的患者，但总生存期相当（10.0 vs 4.1 vs 8.5个月， p = 0.088）。 TP53突变（58.5%）和EGFR扩增（42.9%）是三个队列中两种常见的并发突变。 EGFR-TKI + 克唑替尼组中并发TP53突变（n = 17）（6.0 vs 2.3 vs 2.9个月， p = 0.009）或并发EGFR扩增（n = 13）（5.0 vs 1.2 vs 2.4个月， p = 0.016）患者的PFS显著延长。 EGFR-TKI + 克唑替尼治疗的获得性耐药的潜在分子机制包括EGFR T790M（n = 2）、EGFR L718Q（n = 1）、EGFR S645 C（n = 1）、MET D1228H（n = 1）、BRAF V600E（n = 1）、NRAS Q61H（n = 1）以及KRAS（n = 2）、ERBB2（n = 1）、CDK4（n = 1）和MYC（n = 2）扩增。
结论：本研究是迄今为止最大的队列研究，提供了真实世界的临床证据，即EGFR和MET同时抑制可改善既往EGFR-TKI治疗后发生MET扩增的EGFR突变型NSCLC患者的临床结局，表明EGFR-TKI和MET-TKI联合方案可能是该患者亚组的更有效治疗策略。（#9043）
SHR-1701 尽管开发了针对具有EGFR突变（EGFR +）的晚期NSCLC的靶向治疗，但获得性耐药仍不可避免。免疫检查点抑制剂作为单一疗法疗效有限。在免疫抑制中起关键作用的TGF-β途径的阻滞可能会增强肿瘤对PD-1/PD-L1单抗的反应。 SHR-1701是一种靶向PD-L1和TGF-β的双功能融合蛋白，用于EGFR突变的晚期NSCLC：数据来自一项多队列、“3+3”Ⅰ期研究。在剂量递增和剂量扩展期间，共招募了30例晚期EGFR经治的NSCLC患者，确定30 mg/kg Q3W作为II期参考用量（RP2D）。
研究结果：在EGFR + NSCLC队列中，共纳入27例EGFR经治的晚期NSCLC患者。全部为 IV 期；77.8％的患者有≥2 个转移部位；70.4％的患者先前接受过≥2L 的全身治疗；其中19-Del（29.6％）、19-Del/T790M(14.8%) ， EGFR 20 ins(7.4％) ， L858R(29.6%) ， L858R/T790M（18.5%）。结果显示，ORR为16.7％（4/24）， DCR为50.0％。安全性方面， 2 例患者发生 3 级不良反应（7.4％），没有4/5级不良反应，没有患者因不良反应而终止治疗。

2021ASCO丨肺癌，靶向治疗最新进展汇总( 五 )

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