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方法|抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤细胞 | MedChemExpress

技术 知识科普 方法 药物 抗体 分子 细胞 发挥作用 毒性 位点 基团 毒素 Linker 残基

Antibody-drug Conjugate (ADC)是一类结合了化学疗法和免疫疗法的高效药物 。 这个概念最早于 100 多年前由德国科学家/医生 Paul Ehrlich 提出 。 ADC 由抗体 (Antibody)、细胞毒素分子 (ADC Cytotoxin, payload) 以及连接两者的连接子 (Linker) 组成 。 Paul Ehrlich 将 ADC 比喻成“魔法子弹” ， 因为它能在不伤害有机体 (毒副作用小) 的情况下特异性识别目标 (癌细胞) 。 ADC 毒素分子通过破坏 DNA、微管蛋白等从而阻止肿瘤细胞分裂 ， 起到杀死细胞的作用 。 ADC 的精准靶向 ， 彻底消除 ， 简直媲美“狙击手” 。
一个成功的 ADC 分子 ， 首先要保留单克隆抗体的选择性 ， 同时能够释放足够高浓度的 payload ， 从而达到杀死肿瘤细胞的目的 。 我们先看下 ADC 发挥作用的步骤和机制 。

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图 1. ADC 发挥作用的机制

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图 1. ADC 发挥作用的机制

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图 1. ADC 发挥作用的机制

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图 1. ADC 发挥作用的机制
综上 ， 在一个成功的 ADC 分子中 ， 抗体的特异性、linker 的稳定性以及 payload 的高活性缺一不可 。
■ ADC 的各组分是如何组装成完整“魔法子弹”的呢？
抗体的连接位置集中在 IgG1 和 IgG4 家族 。 最早发展起来的方法之一是位于 linker-payload 末端的亲电子基团 (比如马来酰亚胺或 N-hydroxysuccinimide (NHS) 片段) ， 与抗体暴露的赖氨酸残基组装在一起 。 这种“随机”偶联方法会得到 ADC 的异质混合物 。 这样的混合物会对药代动力学、耐受性和疗效等产生负面影响 。 直到后来开发出的位点特异性偶联方法 ， 大大减少了异质性 。
【方法|抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤细胞 | MedChemExpress】药物抗体比 (Drug-to-antibody ratio, DAR) 是抗体偶联药物的平均数量 ， 是 ADC 的一个重要属性 。 目前的偶联化学方法是赖氨酸侧链酰胺化或半胱氨酸链间二硫键还原 ， 通常每个抗体的药物负载为 0~8 个药物 (D0~D8) 。
通过赖氨酸残基结合：虽然赖氨酸残基是有效的亲核基团 ， 但是因为在整个抗体结构中分布着 80~100 个赖氨酸残基 。 所以作为最早开发的偶联方法 ， 其选择性低 。

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图 2. 赖氨酸残基结合的偶联过程
通过硫醇基团偶联：一般来说 ， 抗体不含游离硫醇 ， 目前最常用的是人类 IgG1 抗体 ， 有 4 个链间二硫键和 12 个链内二硫键 ， 传统方法需要用 TCEP、DTT 或者 2-MEA 还原剂将 4 个链间二硫键氧还原打开 ， 产生游离的硫醇 ， 与 linker-payload 复合体中的亲电基团发生反应 (马来酰亚胺、NHS) ， 产生不同 DAR 数和不同连接位点的 ADC 偶联异质混合物 。

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