ADC 药物
20 世纪初 ， 德国诺贝尔奖得主 Paul Ehrlich 最早提出 ADC 药物的构思 。 1958 年 ， Mathe 首次将甲氨蝶呤偶联抗鼠免疫球蛋白治疗白血病 ， 拉开了 ADC 药物的研究序幕 。 经过科学家们的不懈努力 ， ADC 药物终于取得突破性进展 。 特别是在实体瘤上的成功应用 ， ADC 药物的研发进入了黄金时代 。 根据 Nature 预测 ， 未来 5 年 ADC 药物的全球市场销售额将会超过 164 亿美元 。
值得一提的是 ， 我国自主研发的 ADC 药物维迪西妥单抗于 2021 年 6 月 9 日获 NMPA 批准上市 。 ADC 药物发展简史 ， 以及已被 FDA 批准的部分 ADC 药物的结构图分别如下所示：
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图 1. ADC 药物的发展史[2]
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图 2. ADC 药物的结构[3] (红色表示细胞毒素 ， 蓝色表示连接子 ， 其余表示抗体部分)
ADC 药物的具体作用机制及其治疗窗
与传统的细胞毒性药物相比 ， ADC 药物可以增加有效载荷的效力 ， 并降低其毒性 。 ADC 药物结合肿瘤相关抗原；进而通过内吞作用内化进入细胞；ADC 药物在溶酶体中发生裂解；最后有效载荷释放 ， 并发挥药效 (破坏微管或者 DNA)并诱导靶细胞发生调亡[4] 。
细胞毒性药物的靶向递送 ， 可以增加药物到达肿瘤细胞的百分比 ， 从而降低了最小有效剂量 ， 提高了最大耐受剂量 。 然而 ， 由于脱靶毒性 (如连接子稳定性较差) 的存在 ， 第二代 ADC 药物的治疗窗还是较窄 (图 3) 。
抗体、连接子、有效载荷和偶联技术的不断优化 ， 使得第三代 ADC 药物的治疗窗进一步增大 ， 这也是目前的研究热点 。
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图 3. ADC 药物的治疗窗[5]
【治疗|靶向抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤 | MedChemExpress】肿瘤靶抗原
理想的靶抗原应该是：1、在肿瘤中高表达 ， 异质性有限 ， 正常组织中低表达；2、尽量减少抗原脱落 ， 以防止抗体在循环中与其结合；3、抗体应通过受体介导的内吞作用很好地被内化 ， 并且在内吞作用期间不应被调节 。 如图 4 所示 ， ADC 药物在实体瘤中常见的靶抗原 ， 大部分位于肿瘤细胞中 。
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图 4. 实体瘤中 ADC 相关的靶抗原[6]
抗体
理想的抗体需要对肿瘤相关抗原具有较高的特异性和亲和力 ， 血浆中稳定性好 ， 免疫原性低 ， 较低的交叉反应 ， 较长的循环半衰期和有效的内化等特点 。 目前 ， 所有临床和临床前发展的 ADCs 都含有免疫球蛋白 G (IgG) 同种型的抗体 。 IgGs 可分为四个亚型：IgG1、IgG2、IgG3 和 IgG4 (如图 5) 。 其中 ， IgG1 和 IgG4 被成功应用于 ADC 药物 。
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