星光闪烁！2020年胰腺癌学术进展超全盘点

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胰腺癌作为“癌中之王”死亡率高，复发转移率高，发病率也逐年增高，而单纯化疗、手术、以及放疗等诊疗手段对总体预后改善有限，在历经了栉风沐雨的坎坷后， 2020年胰腺癌的免疫治疗、靶向治疗、系统化疗方面均可见点点星光闪烁。一、胰腺癌的免疫治疗

进展一：吉西他滨+白蛋白紫杉醇vs吉西他滨+白蛋白紫杉醇+度伐利尤单抗+Tremelimumab一线治疗转移性胰腺导管腺癌的随机Ⅱ期研究结果
吉西他滨联合白蛋白紫杉醇和FOLFIRINOX是转移性胰腺癌的标准一线治疗方案，免疫检查点抑制剂在具有错配修复缺陷的患者之外显示出较低的有效性。免疫抵抗的机制可能与肿瘤相关成纤维细胞以及肿瘤微环境因素相关，而白蛋白紫杉醇联合吉西他滨可能会逆转免疫抵抗。度伐利尤单抗（D）和Tremelimumab（T）分别为IGg1单克隆抗体和CTLA-4抗体。 Ib期研究在安全导入期入组了11例转移性胰腺癌患者接受了AG（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）方案联合D+T免疫治疗，未显示出任何严重的毒副作用，显示D+T是安全的。II期研究中对入组患者进行了循环游离DNA（cfDNA）分析， 180例患者中有174例提供了基线血液样本， 172例微卫星稳定（MSS）， 1例无法评价， 1例高度微卫星不稳定（MSI-H）[病例血浆肿瘤突变负荷（TMB）=52.9 muts/Mb] 。研究结果表明：主要研究终点总生存期（OS）为AG组8.8个月vs试验组9.8个月；次要研究终点无进展生存期（PFS）为AG组5.4个月vs试验组5.5个月；ORR AG组23.0%vs试验组30.3% ，均无显著的统计学差异。

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吉西他滨联合白蛋白紫杉醇方案基础上联合D和T并没有显著改善患者的OS、PFS和ORR；试验组的疾病控制率有改善的趋势；目前正在进行进一步的研究，以评估可能预测这种情况下免疫敏感性的生物标志物。
进展二：阿替利珠单抗联合PEGPH20二线治疗胰腺癌的开放标签、随机Ib/II期研究胰腺癌由于其致密基质、抑制性免疫微环境的特点，免疫单药治疗似乎步入绝境，但联合治疗又开启了希望之门。阿替利珠单抗可抑制PD-L1与其受体PD-1和B7的结合，从而恢复肿瘤特异性免疫；胰腺癌间质丰富，以透明质酸成分为主，有基础研究表明抑制间质透明质酸酶活性可增加化疗敏感性，聚乙二醇化重组人透明质酸酶（PEGPH20）是一种工程酶，能够分解细胞外基质的透明质酸（HA）成分。MORPHEUS-PDAC是一个全球性、开放标签、随机、在二线（2L）胰腺导管腺癌（PDAC）患者中开展的Ib/ll期试验，其中包括阿替利珠单抗+PEGPH20组对比化疗（吉西他滨+白蛋白紫杉醇或mFOLFOX6）组。

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中期分析显示，阿替利珠单抗+PEGPH20对照化疗， ORR为6.1%vs 2.4% ，中位PFS为1.5个月 vs 2.5个月；中位OS为7.1个月vs 7.0个月。阿替利珠单抗联合PEGPH20并未呈现出令人满意的疗效。安全性方面，阿替利珠单抗+PEGPH20组中最常见的治疗相关不良事件（TRAE）为肌痛和外周水肿，但大多数为1~2级。
进展三：COMBAT研究：CXCR4拮抗剂BL-8040联合帕博利珠单抗和化疗动物实验表明：PD-1/L1抑制剂与CXCR4抑制剂联合使用存在协作增效性。 COMBAT试验分为两部分进行，第一部分是验证BL-8040+帕博利珠单抗作为后线治疗的安全性和初步疗效。这部分试验总共有29名患者参与， BL-8040+帕博利珠单抗的整体疾病控制率为34.5% ，只有一名患者达到客观缓解。但分析数据显示，疗效主要体现在二线治疗的16名患者当中，他们的中位生存期达到7.5个月，明显优于此前美国食品药品监督管理局（FDA）批准的伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙方案的生存期（6.1个月）。基于这些结果，研究团队在试验第2部分专门入组了22名吉西他滨一线治疗后，病情出现进展的转移性胰腺癌患者，在BL-8040+帕博利珠单抗的基础上，加用伊立替康脂质体+氟尿嘧啶+亚叶酸钙的三药化疗方案进行治疗。 22名患者中有7名实现部分缓解， ORR为32% ，而中位缓解持续时间达到了7.8个月，明显优于单纯化疗。 10名患者治疗后未出现病情进展，整体的疾病控制率达77% 。虽然看似用药很多，但22名患者中只有两名因为副作用明显而停药， 3-4级的严重不良事件以腹泻和乏力为主，发生率也比较低。因此研究团队认为，治疗方案也是安全可耐受的。

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