星光闪烁！2020年胰腺癌学术进展超全盘点( 三 )

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在接受AG方案的患者中：KRAS Q61亚组的PFS没有显著差异；相比于KRAS G12D/R ， KRAS G12V亚组的PFS略有降低。

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RAS突变亚组的OS分析：G12D/V/R三组之间OS仅有微小差异；KRAS Q61与G12D有相似的OS；KRAS WT及DDR缺失患者的OS更长。

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如预期一样， DDR突变肿瘤从基于5-氟尿嘧啶化疗中的获益最大；DDR突变和KRAS野生型的OS趋势更优；未来需要更多研究帮助优化KRAS Q61患者的治疗；目前正在开展多因素分析以确定不同KRAS突变亚型在各类治疗中的预后预测作用。AMG510及MRTX849为代表的KRAS G12C抑制剂开创了KRAS靶点治疗的先河，为未来胰腺癌靶向治疗带来新的曙光；
进展三：CEND-1联合AG的I期临床研究CEND-1可通过介导细胞内吞作用增强肿瘤药物递送且对正常组织无影响，进而增强抗肿瘤活性和/或减少副作用（改善治疗指数），目前的研究试图探索其与胰腺癌一线标准治疗联合的治疗方案。该研究是一项开放标签、多中心、剂量递增、安全性、药代动力学和药效学研究。给药方案如下：1-7天接受CEND-1 ，然后在每28天周期的第1、8和15天联合AG方案，直至疾病进展每8周根据RECIST 1.1和CA19-9水平评估疾病进展评估药代动力学和生物标志物。共29例患者完成首个治疗周期并接受疗效评估，研究结论表明：CEND-1联合AG方案耐受性良好，无剂量限制性毒性，总有效率为59% ，疾病控制率为83% ，中位治疗持续时间为7.4个月，表明CEND-1可提高抗肿瘤活性。目前正在进行其他药代动力学、药效学和生物标志物分析，尚需更大规模临床研究以确证疗效。

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▎点评：

奥拉帕利在各个亚组中均显示可显著降低疾病进展风险，进一步证实了奥拉帕利维持治疗对于BRCA1和/或BRCA2突变患者可带来明显获益；
KRAS野生型胰腺癌具有更丰富的靶点异常，提示这类患者更可能从靶向治疗或免疫治疗中获益；
KRAS不同的突变型的OS有一定差异，未来需要更多研究证明不同KRAS突变亚型对各类治疗的影响以优化治疗策略；
AMG510及MRTX849为代表的KRAS G12C抑制剂开创了KRAS靶点治疗的先河，为未来胰腺癌靶向治疗带来新的曙光；
CEND-1作为全新的创新疗法，其与AG联合展现出良好的安全性和有效性，未来需更大规模临床研究以确证疗效。

三、胰腺癌的系统化疗

进展一：ESPAC-4：吉西他滨（GEM）联合卡培他滨（CAP）对比吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌的多中心、国际、开放性随机对照III期临床研究：5年随访结果ESPAC-4研究表明，吉西他滨联合卡培他滨相比于吉西他滨单药辅助治疗胰腺导管腺癌患者，显著提高了生存率。本研究的目的是评估ESPAC-4试验的长期生存结果。截至2020年2月24日，中位随访60个月，总死亡病例数531例，吉西他滨单药组280例，吉西他滨+卡培他滨组251例。吉西他滨+卡培他滨组的中位OS长于吉西他滨单药组，且具有统计学差异（27.7个月 vs 26.0个月；HR=0.84 ， 95%CI：0.70-0.99；P=0.049）。吉西他滨+卡培他滨组的中位无复发生存时间长于吉西他滨单药组，但二者无统计学差异（14.16月 vs 13.40月；HR=0.85 ， 95%CI：0.73-1.00；P=0.069）。

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进展二：白蛋白紫杉醇联合吉西他滨与吉西他滨单药辅助治疗胰腺癌的III期研究（APACT研究）：更新的总生存和地域分析结果APACT研究评估白蛋白紫杉醇联合吉西他滨对比吉西他滨单药在可切除胰腺癌的疗效；虽然APACT研究并未达到预设的主要终点无病生存（DFS），但次要终点OS在白蛋白紫杉醇组有获益趋势（40.5 vs 36.2个月， P=0.045）。APACT研究是目前规模最大、地域差异最大的可切除胰腺癌辅助化疗研究之一。 2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上报告了该研究的意向治疗（ITT）人群的最新OS结果，并按不同地域分析了结果。生存结局与前期分析一致，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组41.8月vs吉西他滨单药组37.7月（HR=0.82 ， 95%CI：0.687-0.973；P=0.0232）；地域分析一致显示，白蛋白紫杉醇联合吉西他滨组的OS在数值上更长：尽管某些情况下不均衡（利于吉西他滨），但白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的OS在数值上更长；安全性结局与之前报道的整体人群一致。