星光闪烁！2020年胰腺癌学术进展超全盘点( 二 )

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本研究并没有公布试验第2部分的OS、PFS结果， BL-8040和PD-1抑制剂的联合用药的疗效还有待后续数据和试验揭晓。
进展四：CXCL12抑制剂NOX-A12和帕博利珠单抗治疗MSS型转移性结直肠癌或胰腺癌患者的I/II期研究NOX-A12（olaptesed pegol）是趋化因子CXCL12（SDF-1）的一种新型抑制剂，正在研究用于治疗不同的实体瘤。 NOX-A12与CXCL12结合，可阻止趋化因子与其受体CXCR4和CXCR7的受体结合，并通过中和锚定结构域阻断趋化CXCL12浓度梯度的形成。免疫检查点抑制剂促进T细胞介导的癌细胞杀伤，但只有一部分患者从治疗中获益。这种限制的一个原因被认为是局部高浓度的CXCL12将免疫细胞从肿瘤微环境（TME）中排除。在结直肠癌研究小鼠模型以及体外肿瘤/基质球体中， NOX-A12与PD-1检查点抑制显示出协同作用。研究结果表明：在既往多线治疗失败、免疫系统受损、肿瘤负荷高、微卫星稳定的转移性胰腺癌和结直肠癌患者中， NOX-A12+帕博利珠单抗显示出诱导免疫应答效应， 25%的患者达疾病稳定；与既往治疗相比， 35%的患者治疗时间延长。组织和临床反应与CXCL12抑制后Th1样组织反应性相关；T细胞在反应组织中表现出聚集并向肿瘤细胞定向移动。中位PFS为1.87个月， 6个月OS率为39% ， 12个月OS率为20% 。其中3例病情稳定患者（占研究人群的15%）存活一年以上。这项研究也支持CXCL12对免疫抵抗的治疗作用。 CXCL12大量存在于肿瘤病灶中。肿瘤组织中CXCL12中和的程度与Th1免疫应答和疾病稳定相关。

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总之，研究证明了CXCL12抑制和免疫检查点抑制的组合是安全的，允许探索进一步的组合方法，如在既定的标准治疗方案中添加NOXA12和帕博利珠单抗。▎点评：
美国国家综合癌症网络（NCCN）指南仅推荐帕博利珠单抗可作为微卫星高度不稳定或错配修复缺陷的体质状况较差的晚期胰腺癌患者的一线、二线治疗。胰腺癌的系统治疗还是以化疗为基础，免疫治疗仅用于特定的晚期胰腺癌。
回顾2020年胰腺癌免疫治疗相关进展：

AG方案基础上联合Durvalumab和Tremelimumab并未改善患者生存，但是有改善疾病控制率的趋势；
阿替利珠单抗联合PEGPH20并未呈现出令人满意的疗效；
CXCR4拮抗剂BL-8040联合帕博利珠单抗/化疗单抗的初步数据令人满意， CXCL12抑制剂NOXA12联合帕博利珠单抗整体来看也是安全的。

趋化因子抑制剂联合免疫治疗在胰腺癌中的应用价值未来值得进一步探索，整体而言，在化疗的基础上联合免疫检查点抑制剂呈现出令人期待的趋势，后续尚需大规模临床研究加以验证。
二、胰腺癌的靶向治疗

进展一：评估奥拉帕利维持治疗胚系BRCA突变（gBRCAm）的转移性胰腺癌患者亚组的临床获益：III期POLO试验III期POLO试验显示，在铂类药物化疗（PBC）期间未发生进展的gBRCA突变的转移性胰腺癌患者中，奥拉帕利维持治疗组的mPFS显著长于安慰剂组（HR=0.53 ， 95%CI：0.35-0.82；7.4个月 vs 3.8个月）。 POLO研究的主要终点（基于首次报告的全分析集）表明，与安慰剂相比，胚系BRCA突变的转移性胰腺癌接受奥拉帕利维持治疗后疾病进展的风险显著降低47%（HR=0.53 ， 95%CI：0.35-0.82；p=0.004）

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2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上又对POLO试验的所有亚组、敏感性和多变量进行了分析，结果表明与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗降低疾病进展风险，与主要终点一致。无论临床因素、地理位置或其他基线因素如何，与安慰剂相比，奥拉帕利维持治疗在铂类药物化疗期间未发生进展的携带生殖系BRCA1和/或BRCA2突变的转移性胰腺癌患者中，显示了一致、显著的PFS获益。没有证据表明POLO研究存在常见类型的研究设计偏倚。
进展二：KRAS探索80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变，相比KRAS突变型（MT）胰腺癌（PC），野生型（WT）有更丰富的靶点异常（诸如：BRAF、ALK、ROS1、NRG1、MSI-H等），提示可能获益于靶向治疗；KRAS野生型（WT）有更高的TMB和MSI-H ，伴低成纤维细胞丰度和被活化的先天免疫微环境状态，都提示着可采取独特的免疫治疗策略。依据这些发现，可将PC病人按DNA和RNA的特征分型，以获得不同于传统治疗的机会。KRAS G12D/V/R是最常见的突变类型， KRAS Q61的突变率与胃肠肿瘤类似。在接受基于5-氟尿嘧啶化疗的患者中：KRAS Q61亚组的PFS比KRAS G12D/V/R亚组更低；DDR缺失亚组的PFS更优。