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艾棣|国产新冠疫苗还有秘密武器——DNA疫苗，保质期可达5年

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新冠疫苗大规模接种已在全球铺开 ， 决定运输和储藏是否便利的“稳定性”成了考验一款疫苗的硬指标 。 我国在研新冠疫苗队伍中 ， 有一款疫苗在标准冷藏温度（2-8℃）下保质期可达5年 ， 室温下可保持稳定1年以上 ， 一旦投使 ， 将为疫苗普及带来巨大便利 。
这就是新冠DNA疫苗 。 这款疫苗由艾棣维欣（苏州）生物制药有限公司（以下简称“艾棣维欣”）与美国生物制药公司INOVIO联合研发 ， 目前正在中美同步开展2期临床试验 。 由于技术门槛较高 ， 目前 ， 全球还没有人用DNA疫苗成功上市 。 这也是我国第一款获批进入临床的预防性DAN疫苗 。
艾棣维欣战略总监刘晓雁博士近日接受澎湃新闻（www.thepapaer.cn）采访时表示 ， “这款疫苗可能会成为有史以来第一款获批上市的DNA疫苗 ， 并标志着我国在核酸疫苗领域达到国际最领先水平 。 ”
DNA疫苗与mRNA疫苗同属于核酸疫苗 ， 被业内称为“第三代疫苗技术” 。 在刚刚过去的2020年底 ， 新冠mRNA疫苗已经实现了从零到一的突破 ， DNA疫苗的研发进展也被业内密切关注 。
什么是新冠DNA疫苗 ？
新冠疫苗全球竞速中 ， 我国三款灭活疫苗始终领跑 ， 成为大众最熟悉的技术路线之一 。 事实上 ， 新冠NDA疫苗也有众多科研团队“押宝” 。 世卫组织欧洲中部时间2021年1月22日公布的最新数据显示 ， 目前 ， 全球有64款候选新冠疫苗进入临床研究阶段 ， 其中 ， 灭活疫苗有9款（占比14%） ， DNA疫苗有8款（占比13%） ， 数量上来看 ， 两者旗鼓相当 。

艾棣|国产新冠疫苗还有秘密武器——DNA疫苗，保质期可达5年
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世卫组织欧洲中部时间2021年1月22日公布的数据显示 ， 全球共有64款候选新冠疫苗进入临床研究阶段 ， 其中DNA疫苗（DNA）有8款 ， 灭活疫苗（IV）有9款 。世卫组织官网 图
新冠DNA疫苗也是我国疫后布局的五条技术路线之一 ， 属于核酸疫苗技术路线 。 其时 ， 艾棣维欣推出的新冠DNA疫苗项目获得国家科技部立项 ， 入选国务院应对新型冠状病毒肺炎联防联控疫苗攻关任务 ， 获得了科技部和国家卫健委的持续跟踪和支持 。
刘晓雁介绍 ， DNA疫苗的原理是将编码抗原蛋白质的DNA做成疫苗 ， 输入人体并在体内表达抗原 ， 诱导人体产生免疫应答 ， 从而使接种者获得相应的免疫保护能力 ， 达到预防疾病的目的 。
新冠DNA疫苗免疫之后 ， 会帮助人体产生记忆T和B细胞 ， 当再次遇到新冠病毒入侵时 ， 能够快速产生大量的效应T细胞和B细胞 ， 通过抗体中和掉入侵的病毒 ， 通过T细胞（细胞免疫）消灭掉感染到细胞内的病毒 。
上海交大医学院上海市免疫学研究所科研副所长李斌在接受澎湃新闻采访时介绍 ， 作为传统经典技术路线的灭活疫苗是使用体外培养的方式制备抗原 ， 再将病毒抗原蛋白输入人体 ， 从而激活人体免疫反应；而新一代技术路线的DNA疫苗 ， 是将遗传编码信息直接输入人体 ， 在体内产生抗原蛋白 ， 并激活免疫反应 。
李斌表示 ， DNA疫苗最大的优势在于可在常温下长期保存 。
INOVIO于当地时间2020年12月24日在其官网发布的一份声明称 ， INO-4800(INOVIO与艾棣维欣合作研发的新冠DNA疫苗)可在室温下保持稳定1年以上 ， 在37℃可保持稳定一个月以上 ， 其在标准冷藏温度（2－8℃）下的设计保质期为5年 ， 且在运输和储藏过程中无需冷冻 。
“这些都是抗击新冠、在全球及时分发疫苗的决定性因素 。 ”该声明称 。
刘晓雁介绍 ， “5年保质期”是基于INOVIO前期开发的其它DNA疫苗产品在室温下进行的长期稳定性研究的结果 。 据INOVIO官网介绍 ， 该公司对冠状病毒有着丰富经验 ， 曾研发过针对相关冠状病毒引发的中东呼吸综合征（MERS）DNA疫苗,该疫苗为INO-4700 。
“DNA疫苗的稳定性很好 ， 在室温下保存时间长 ， 适用于偏远地区 ， 或者作为疫苗的战略储备 。 相比之下 ， mRNA疫苗对冷链的要求非常高 ， 运输成本高 ， 这将给疫苗的可及性带来挑战 。 ”刘晓雁表示 。
同为核酸疫苗 ， mRNA疫苗的运输离不开冷链 。 就目前全球率先投入使用的两款新冠mRNA疫苗来看 ， 辉瑞/BioNTech的疫苗需要在-80℃至-70℃的环境下运输 ， 而莫德纳的疫苗则需要在-20℃的环境下运输 。
刘晓雁表示 ， DNA疫苗的优势还体现生产方面 。 他介绍道 ， DNA疫苗是通过大肠杆菌发酵生产 ， 表达系统非常的成熟 ， 能够快速地量产 ， 工艺成熟成本低；而mRNA疫苗主要通过合成的方式生产 ， 大规模合成难度相对比较大 ， 需要一定时间来实现量产 ， 且成本较高 。
INO-4800正在中美两国同步开展临床试验
刘晓雁介绍 ， 2020年7月 ， 艾棣维欣新冠DNA疫苗获批在中国进入临床试验 。 1期临床试验已在上海华山医院顺利开展 ， 同年9月实现首例受试者接种 ， 现已完成全部45名健康受试者两针接种 ， 进入随访阶段 。 2020年12月 ， 这款DNA疫苗在国内正式进入2期临床试验 ， 该试验与江苏省疾控中心合作在江苏省开展 。
INOVIO官网在当地时间2020年12月10日发布的一份声明显示 ， INO-4800在中国的II期临床试验已完成了首例受试者接种 ， 这项临床试验预计会纳入约640名18岁及以上的受试者 。
“预计在今年第一季度 ， 我们就能够具备启动3期临床试验的条件 。 ”近日 ， 刘晓雁在接受澎湃新闻采访时表示 。
上述INOVIO去年12月10日发布的声明称 ， INO-4800在中国开展的2期临床试验与率先美国开展的2/3期临床试验是各自独立的 。 刘晓雁介绍 ， 艾棣维欣和INOVIO联合开发了这款新冠DNA疫苗 ， 但各自分别在中美两国申报并开展临床试验 ， 因此1期和2期临床试验都是独立开展的 。
当地时间2020年12月23日 ， 权威医学杂志《柳叶刀》子刊《临床医学》(《EClincalMedicine》)刊发了INO-4800美国1期临床试验结果 ， 该论文为《新冠DNA疫苗INO-4800的安全性和免疫原性：一项开放标签1期临床试验的初步报告》（《safety and immunogenicity of INO-4800 DNA vaccine against SARS-CoV-2: A preliminary report of an open-label, Phase 1 clinical trial》） 。
论文介绍 ， INO-4800在两组参与者（每组20人）中进行了评估 ， 每组分别接受0.1mg或2.0mg疫苗的皮下注射 ， 随后在第0周和第4周使用CELLECTRA?电转仪（一种医疗器械） 。 39名受试者完成了两剂接种 ， 2.0mg 组中有1名受试者在第二剂接种前中断了试验参与 。
试验结果显示 ， INO-4800具有良好的安全性和耐受性 ， 且通过引发细胞或（和）体液免疫应答 ， 在100%（38/38）的受试者中都具有免疫原性 。
研究团队特别写到 ， 试验中仅有1级（轻度）不良事件记录（主要是注射部位局部反应） ， 这与现有的获批疫苗比具有优势 。 对于一款成功的新冠疫苗来说 ， 安全性很重要 ， 这可以支持INO-4800在高危人群中广泛研究 ， 这些人群更容易受到新冠病毒感染并发症的影响 ， 如老年人和合并症患者 。
让DNA“钻”进细胞
据《上海科技报》此前报道 ， 医学分子病毒学国家卫健委/教育部重点实验室和艾棣维欣加强新冠DNA疫苗科技支撑合作协议签约仪式于2020年6月举行 ， 其时 ， 中国工程院院士闻玉梅表示 ， 艾棣维欣新冠DNA疫苗有两个创新之处：一是在构建DNA时 ， ODN（寡核苷酸）的设计使DNA疫苗在细胞免疫和体液免疫的效果都很好；二是因为电转装置的应用 ， 提升了DNA在人体的递送效率 。
电转装置即是指CELLECTRA?电转仪 。 刘晓雁介绍 ， 目前INO-4800在江苏省疾控中心开展的II期临床试验是使用注射给药 ， 然后配合使用CELLECTRA?电转仪 。 CELLECTRA?电转仪属于电脉冲仪 ， 是一种医疗器械 。 注射完DNA疫苗之后 ， 用电转仪可以使DNA疫苗快速完成递送 。
刘晓雁介绍 ， 电转仪的作用原理是利用瞬间电流 ， 通过物理的方式让细胞膜打开 。 细胞膜会瞬时出现一些孔洞 ， 让DNA质粒通过孔洞进入细胞内 ， 从而大幅度提高DNA疫苗的递送效率 。 瞬间电流结束时 ， 细胞膜的孔洞关闭 。
“目前DNA疫苗相关的临床试验一般都会运用到电转仪 ， 较为普遍 ， 除了预防性疫苗产品之外 ， 还有治疗性的品种 ， 包括癌症疫苗等 ， 都会使用到电转仪 。 ”刘晓雁介绍道 。
关于电转技术的引入 ， 2020年11月15日发表于《中国新药杂志》的《针对新型冠状病毒的 DNA 疫苗研究进展》一文有过详细介绍 。 该文称 ， 在DNA疫苗开发的早期阶段 ， 通过肌内和皮下注射后 ， 由肌肉细胞和单核细胞捕获质粒DNA ， 用于抗原表达 。 然而 ， 裸DNA很容易被脱氧核糖核酸酶( DNase) 和溶酶体( lysosome) 降解 ， 使得它很难进入细胞中 ， 造成了这些DNA疫苗的表达水平非常有限 ， 导致免疫原性不高 。
近年来 ， 涌现了一些提升DNA疫苗免疫原性的策略 ， 其中就包括递送途径的改进 ， 电脉冲（电穿孔）的应用即是其中一种 。
该文称 ， DNA疫苗通过电脉冲仪递送可以增加DNA疫苗进入动物细胞的水平 ， 从而导致更多的抗原表达 。 引入电脉冲的递送实验证明 ， DNA疫苗进入肌肉细胞水平大幅度增加 ， 并产生了数千倍的基因表达效果 。 目前 ， 该电脉冲仪已经广泛地应用到各种临床试验中 ， 不仅大幅提升了DNA疫苗免疫激活的效率 ， 同时也证明对人体影响很小 ， 未出现过严重不良事件 。
刘晓雁表示 ， DNA疫苗一般是通过物理方式进行递送（电转技术） ， 不存在引入脂质体等新分子所带来的潜在安全风险 ， 而mRNA疫苗一般是通过脂质体包裹递送 ， 因此 ， 修饰与包裹技术以及脂质体所产生的毒性 ， 都是mRNA疫苗需要解决的问题 。
建设中国最大的DNA疫苗与质粒生产基地
上述《针对新型冠状病毒的DNA疫苗研究进展》一文介绍 ， 核酸疫苗继传统减毒疫苗、灭活疫苗和基因工程亚单位疫苗之后被行业内称为“第三代疫苗技术” ， 包括DNA疫苗和mRNA疫苗 。
【艾棣|国产新冠疫苗还有秘密武器——DNA疫苗，保质期可达5年】DNA疫苗发源于20世纪90年代 。 在过去的20年里 ， 科学家对动物进行了大量DNA疫苗的研究 ， 这些动物包括鱼、鼠、鸡、猫、狗、猪和猴等 。 到目前为止 ， 共有5个动物DNA 疫苗产品陆续上市 ， 包括防止鲑鱼感染传染性造血组织坏死病毒的DNA疫苗、用于治疗狗黑色素瘤的DNA疫苗、降低母猪分娩期间的发病率和死亡率的DNA产品和2018年获得中国农业部批准的禽流感DNA疫苗 。 但到目前为止 ， 仍然没有一款人用DNA疫苗产品上市 。
刘晓雁在接受澎湃新闻采访时表示 ， 在新冠DNA疫苗之前 ， 我国还没有预防性DNA疫苗获批进入临床 。 “这款疫苗可能会成为有史以来第一款获批上市的DNA疫苗 ， 并标志着我国在核酸疫苗领域达到国际最领先水平 。 ”刘晓雁称 。
据《上海科技报》此前报道 ， 该疫苗在国内的I期临床研究在华山医院开展 ， 华山医院感染科主任张文宏是此次申报临床试验的研究者之一 。 在张文宏看来 ， 此次合作意味深长 ， 不仅仅局限在新冠疫苗的研发和生产 ， 因为新冠疫情之后 ， 还可能会有其他传染病的挑战 。 “国内现在不仅要开展疫苗的研究 ， 还要建立疫苗研发的平台 ， 后续如果遇到类似病毒引发的流行病时 ， 我们可以进行快速响应 。 新冠核酸疫苗进入临床试验后 ， 其在人体中的安全性和有效性数据也会为今后核酸疫苗的研发打下坚实的基础 。 ”
在刘晓雁看来 ， 建立核酸疫苗技术平台具有重要意义 。 “尤其在应对突发公共卫生或生物安全事件方面 ， 核酸疫苗技术平台能够有效提供快速响应的技术支持与保障手段 。 核酸疫苗的技术平台一旦确定后 ， 生产工艺和质量控制体系都可以通用和复用 ， 不因抗原的基因变化而改变 。 所以核酸疫苗平台技术CMC方面的标准化程度更高 ， 能够减少临床前的大量工作 ， 适合新产品的快速开发 。 ”
开展临床研究的同时 ， 新冠DNA疫苗的产能建设也在同步推进 。
刘晓雁介绍 ， 艾棣维欣正在苏州生物医药产业园建设中国最大的DNA疫苗与质粒生产基地 ， 新冠DNA疫苗的产业化工程正在分阶段建设 ， 第一阶段设计产能2000万剂/年 ， 第二阶段设计产能在1亿剂/年 ， 截至2021年1月 ， 第一阶段建设已接近尾声 。
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