新浪科技综合|64年前出生在美国的中国小仓鼠,至今还在为人类制造疫苗和药物_

据外媒报道，东京大学医科学研究所团队22日发表研究报告，表示仓鼠可感染新冠病毒，而且会引发与人类非常相似的症状。另外，仓鼠一旦感染了新冠病毒后不会复发，如果给感染的仓鼠注射康复后的仓鼠的血清，就能抑制病毒增殖。这将有助于疫苗的测试研究。（一点资讯）
来源：把科学带回家
一百年前一只来自北京的小仓鼠，直到现在还在为全世界的人类兢兢业业地制造治病良药。 70%以上的生物制药和一些新冠疫苗就是这只小仓鼠细胞的工作成果。今天我们就来了解一下这只北京小仓鼠的故事。

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图片来源：enzolifesciences.com
1919年的西班牙流感爆发期间，许多患者患上了肺炎。和现在医院的尖端诊断技术不同，当时为了判断肺炎的种类，医生需要培养患者肺部的细菌，而啮齿动物就是“试剂” 。这种方法叫做埃弗里法（Avery‘s method）。

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1919年西班牙流感爆发期间，美国红十字会救助患者。图片来源：International Federation of Red
可是在一百年前，小白鼠还没有普及，它们不仅少见还很昂贵。北京协和医学院有个叫做谢恩增（E 。T 。Hsieh）的医生为了寻找小白鼠的替代品，在北京城里四处搜寻替代动物。
在当时的北京城里，中国仓鼠（Cricetulus griseus）是很常见的宠物。这种仓鼠来自我国北方的沙漠地区，数量很多。谢恩增在北京闲逛的时候看到有人在卖中国仓鼠当宠物，于是他就买了一些做实验，结果大获成功。

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中国仓鼠（<em>Cricetulus griseus</em>）图片来源：zoologie.uni-halle.de
原来，中国仓鼠是一种很好的实验动物，因为它们可以被许多病毒、细菌和寄生虫感染，是很好的研究载体。
消息出来后，外国的研究者也想饲养这种有趣的动物。不过，中国仓鼠非常难养，它们内卷得很厉害，攻击性很强，会暴揍其他仓鼠室友，男女一视同仁。
根据第二个在中国之外的地方成功繁育中国仓鼠的人、哈佛大学的研究者 George Yerganian 的描述，有雌性在场，雄性打得少一点；但是雄性在不在场不影响雌性互殴。因此在人工圈养条件下，母仓鼠的繁殖率很低。

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这件事引起了美国人 Victor Schwentker 的兴趣。
1948年时， Schwentker 拥有美国东北部最大的实验动物饲养场，他也知道中国仓鼠对生物研究的价值，于是就委托正在中国研究疟疾的 Robert Watson 医生帮他进货。
1948年，在北京协和医院的病理学研究者胡正祥的帮助下， Robert Watson 把中国仓鼠偷运到了美国。不过在战争的背景下，当时的中国政府怀疑两人有制造生化武器的嫌疑，因此把他们定了罪，胡正祥被送去劳改了半年。
得到了中国仓鼠后， Schwentker 就开始了繁育工作。两年后，他成功地在中国以外的地方培育出了中国仓鼠的种群，许多研究者慕名前来要货。
然而，中国仓鼠毕竟是傲娇而难伺候的， Schwentker 后来放弃了，但也没有把繁殖方法公之于众。好在后来 Yerganian 自己摸索出了饲养方法。在近10年里，他成了美国的中国仓鼠的唯一供应商。

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1957年，科罗拉多大学的遗传学家 Theodore Puck 从 Yerganian 那儿要到了一只母中国仓鼠，然后开始用它的肺、肾脏、脾脏和卵巢的细胞进行体外培养。
实际上，和可以无限增殖的癌细胞不同，正常生物的细胞在分裂一定次数后就会死亡，在培养皿这样的异环境里就更不用提了。但是，这只中国仓鼠的卵巢细胞开了挂，它不但可以像癌细胞一样无限增殖，还完全适应了脱离肉体、活在硅基中的生活。
这种可以无限增殖的能力叫做“永生化” ，我们熟知的海拉细胞就在人体外实现了永生化。中国仓鼠的卵巢细胞是首个在培养皿内实现永生化的动物细胞，而且还是完全自发的。就这样， Puck 成功用中国仓鼠卵巢的细胞制造出了CHO细胞系。

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CHO 细胞系。图片来源：wikimedia
实际上，要成为制药产业的民工必须要满足一个重要的指标，那就永生化。 Puck 可能自己也没料到，他制作的 CHO 细胞系成了生物医学研究者的物质伴侣，生物制药厂的聚宝盆。
和本体不同， CHO 细胞系是很优秀的打工细胞。大药厂辉瑞的研发部部长 Paul Mensah 表示：“CHO 细胞系很容易适应不同的环境。许多哺乳动物细胞需要特定的环境才能生长，但是 CHO 细胞可以在悬浮液里生长。 ”这样一来， CHO 细胞系就可以在大缸里进行大规模培养，生产成本就降低了。

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此外， CHO 细胞系还特别聪明上进，知道怎么折叠蛋白质。是这样的，蛋白质虽然是由氨基酸衔接而成的分子，但是氨基酸串联起来以后还要扭个造型，成为特定的 3D 结构后才有作用。
虽然细菌、酵母菌和一些真菌也能实现规模化培养，但是它们不太会“折纸” ，这方面的本领还是 CHO 强。

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蛋白质折叠。图片来源：deepmind alphafold
于是乎在70年代，借助新出现的基因工程技术， CHO 被改造，用于制造各种不同的蛋白质药物，比如生长激素等人生物蛋白。
很快， CHO 细胞系成了生物制药行业的标准细胞系，妥妥的团宠。就像大肠杆菌是微生物研究的标准生物一样， Puck 把 CHO 细胞叫做“哺乳动物中的大肠杆菌。 ”
实际上，目前全球70%的生物制剂（活细胞制造的蛋白质类药物）是用中国仓鼠卵巢细胞制造的，而全球最畅销的10大生物制剂也是 CHO 的工作成果。 2013年，全球用 CHO 细胞系制造的药物的销售额超过了570亿美金。
不少疫苗也是 CHO 细胞系制造的。疫苗有很多种类，其中重组亚单位疫苗（recombinant subunit vaccines）是用病原体中能引起免疫反应的蛋白质（抗原）制作的，而这些蛋白质通常是用 CHO 细胞生产的。

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我国的第五个新冠疫苗：重组亚单位疫苗。图片来源：anso.org.cn
在3月份，我国批准了第五个新冠疫苗，这个疫苗就是由中国疾病预防控制中心研发、由 CHO 细胞制造的重组亚单位疫苗。其中的有效成分就是被植入了新冠病毒基因的 CHO 细胞系制造的新冠病毒表面的刺突蛋白。
因为 CHO 细胞系在生物工程学中的地位， Puck 获得了1973年哥伦比亚大学颁发的路易莎·格罗斯·霍维茨奖（Louisa Gross Horwitz Prize），评委称他研发了首个可以在体外增殖的动物细胞，对动物细胞生物学有重要的贡献。

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中国仓鼠。图片来源：LSF magazine
除了成为永生的打工人，中国仓鼠还有很多有趣的故事。
上文提到的哈佛大学的研究者 George Yerganian 指出，中国仓鼠有三大特征：染色体数量少、颊囊壁薄、蛋蛋特别大。
中国仓鼠只有22条染色体，比一般哺乳动物要少近一半。染色体数量少使它成为优秀的遗传学对象，而薄薄的颊囊可以让研究者观察血管、肿瘤发展等生理活动。

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仓鼠的颊囊。图片来源：Shirley Magielse / EyeEm / Getty Images
中国仓鼠的蛋蛋也是仓鼠家族中的翘楚。要知道成年中国仓鼠的体长是9厘米，但是它们蛋蛋的直径有2.5-3厘米，差不多是体长的三分之一。再加上中国仓鼠背部有着一条贯穿脊椎的深色条纹，和其他品种的仓鼠相比，公中国仓鼠的体型比较像“中”字，这就是中华家仓鼠的种族天赋吧。

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中国仓鼠的毛色也包含着不少未解之谜。
根据英国仓鼠协会（National Hamster Council），中国仓鼠有两种常见的配色：普货（棕灰色）和显性白斑（Dominant Spot）。显性白斑指的是，小仓鼠身上有白斑，而白斑这种属性来自显性基因（Ds），父母双方必然有一只也是显性白斑。

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普货（棕灰色）和显性白斑（Dominant Spot）中国仓鼠
另有一种非常罕见的黑眼白（Black-eyed White）只出生于双显性白斑的家庭。这提示黑眼白可能携带两个致命的显性白斑等位基因（DsDs）。
实际上早在1987年，麻省理工学院的研究者发表在 Cell 上的一项研究指出，带有两个显性白斑等位基因的小鼠（Mus musculus）身上有大片白斑，大都不育，而且常有严重的贫血。这主要是因为显性基因影响了小鼠胚胎的干细胞的增殖，最终使胚胎的造血功能失灵。
仓鼠家族也出现了类似的情况。叙利亚仓鼠（Mesocricetus auratus）也有类似的致死基因。

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叙利亚仓鼠的显性白斑。图片来源：therealhamsterfacts.wixsite.com
它们的白斑基因也是显性的，如果带有一个显性等位基因，一个隐性，仓鼠身上会长出白斑。但是如果带有两个显性等位基因（DsDs），那么小仓鼠在出生前就会死去。因此，所有在世的叙利亚仓鼠均不带有两个显性的白斑等位基因。
中国仓鼠似乎也被这种白斑基因诅咒了。
【新浪科技综合|64年前出生在美国的中国小仓鼠,至今还在为人类制造疫苗和药物】1987年，英国伯明翰大学的动物学研究者发现，白斑和无斑（2个隐性dsds）的中国仓鼠生下的后代里，白斑和无斑的比例大于1/3 ，但又少于1/2 。

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黑眼白（Black-eyed White）中国仓鼠。图片来源：therealhamsterfacts.wixsite.com
根据孟德尔定律，如果白斑基因是致死的，那么这个比例应该是1/2 ，因为带两个显性的白斑等位基因的都胎死腹中。如果不致死，那这个比例应该是1/3 ，现在在两个数字之间就有点离谱。
这些研究者认为，白斑等位基因虽不致命但“有毒” ，一部分双显性的白斑（也就是黑眼白）可能在娘胎里就死了，因此出生后的比例扭曲。不过遗憾的是，研究这个问题的人很少，直到现在也没有确切的答案。
中国仓鼠吃饭前：中。中国仓鼠吃饭后：田。