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问题|专访新科诺奖“黄金搭档”程亦凡：我们总在追问更多问题( 五 )

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结构生物学提高分辨率的风潮自此掀起 ， 2017年冷冻电镜技术摘得诺贝尔奖 ， 也正是肯定了这一领域技术的发展 。 “当然这次的诺奖不是因为解出结构 ， 是因为他们长期的蛋白研究 ， 但是我们做结构生物学的人仍然觉得非常兴奋 ， 因为结构生物学确实对这个领域的发展起了一定的推动作用 。 ”
他也同样谈及另一位诺奖得主帕塔普蒂安的Piezo研究 。 2015年 ， 肖百龙团队第一次报道了Piezo1的结构 。 此后 ， 肖百龙和帕塔普蒂安等人又先后报道了更高分辨率结构 。 2019年 ， 肖百龙团队又进一步获得了Piezo2的结构 。
总在追问更多问题 ， 技术会带来更深刻的影响
两个实验室的合作正在从结构解析探索至更深刻的问题 。
“我们一直是对机理非常感兴趣的 ， 到现在为止 ， 就TRP通道来说 ， 比如热是如何引起它的激活仍然还不是很清楚 ， 当然也有很多人在研究这方面 ， 所以我们也是希望进行更多的研究 。 ”程亦凡谈到 ， 从蛋白结构来讲 ， 现在大部分对TRP通道的研究 ， 还是注重在通道本身 ， “肯定是还有很多深入的问题或者更广的问题 。 ”
就在距离诺奖结果揭晓不到一个月的9月7日 ， 顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了程亦凡团队和朱利叶斯实验室又一篇合作研究论文 ， 研究团队在施加不同天然刺激物和模拟不同生理环境的条件下 ， 借助单颗粒冷冻电镜技术分别解析了TRPV1一系列的中间态构象和激活机制 ， 观察到多种关闭和开放状态 。
该研究揭示了与多重配体作用位点偶联相关的结构元件 ， 比较了不同大小阳离子通过时的蛋白行为 ， 探讨了激动剂与内源脂类分子竞争结合位点的计量关系 ， 同时也描述了酸条件下的蛋白构象重排 。
程亦凡表示 ， 科学研究的难或是易 ， 这取决于我们问的问题 。 “比如说 ， 在过去我们觉得解出一个结构 ， 就知道了蛋白是怎么样的 。 但是蛋白都是动态的 ， 那么我们现在不光是解决它的结构 ， 想知道这个蛋白到底是怎么发挥功能的 ， 它在动态下是一种什么样的形式 ， 它有什么样的转变 ， 从一个状态到另一个状态中间又是经过一些什么样的过程？”
正是诸如此类的递进式探索 ， 从2013年至今 ， 两个实验室单单就TRPV1已合作发表了4篇文章 ， “我们在一步一步地想着把这更多的问题研究清楚 ， 这个通道是怎样去激活的 。 ”
在程亦凡看来 ， 技术手段和科学问题实际上都在互相促进 ， 技术的进步 ， 就能够让你尝试去问一些更深层的问题 ， “回答更深刻的问题以后 ， 它同样会引发你去思考更深刻一层的问题 ， 这时候又需要更进一步的技术手段 。 ”
“过去除通道本身外有些东西都不是太重视 ， 也是因为技术手段还没到那里 ， 现在技术上有进一步的提高的话 ， 我们能够更多地去解析这种动态的过程 ， 这对我们的认知是有非常大的帮助 。 ”

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