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《爱在罗马》
以下为朗读小姐姐全文音频
作者 | Jim Kozubek
翻译| 沈晓彦
改写| Yael
审校 | 酷炫脑主创小注
朗读 | 胡恩
美工 | 雪今金
编辑 | 小注
我们能否更改表观遗传密码 ， 让衰老细胞时光倒流、回复正常可塑性呢？
十八世纪的诗人和哲学家歌德（Johann Wolfgang von Goethe）认为 ， 生命根植于原型（archetypes）或者模型（models） ， 并在其指引下发展 。 生命却又如此复杂多变 ， 令他着迷 。 某日 ， 他面对着树叶深思冥想时 ， 突然冒出了近似进化论雏形的想法：植物不是被创造然后“固定在预先给定的形态” ， 而是如他后来所写 ， 具有“巧妙的迁移性和可塑性 ， 能生长并适应各种各样的环境” 。
20 世纪早期一次对基因遗传法则的重新发掘显示 ， 有机体无法通过与环境交互来习得或者获得可遗传的特性 ， 但未能解释生命如何改变形态 ， 令歌德着迷的可塑性又从何而来 。
有位博学的英国生物学先驱提出了一种有机体适应环境的机制 ， 颠覆了早期进化生物学领域 。 康拉德·哈尔·沃丁顿（Conrad Hal Waddington）获得“最后的文艺复兴生物学家”之名 ， 很大程度上归功于他的“表观遗传地景”（epigenetic landscape）概念——他在 1940 年首次提出这个隐喻 ， 来阐明他关于有机体如何调控自身基因表达以应对环境的诱因或压力 ， 从而走上不同的发展道路的理论 。
事实说明他确实发现了些什么：这个名词提出后几年 ， 人们发现一种碳氢小分子——甲基 ， 可以添加到 DNA 或者储藏 DNA 的蛋白质上 ， 并改变基因表达 。 改变基因表达的影响重大 ， 人体所有细胞的基因都相同 ， 却能有多样形态和功能的原因 ， 就是控制基因表达启动时机和方式的表观遗传 。 2002 年 ， 一位发育生物学家对沃丁顿充满挑衅的“主意是否能帮助理解今日的生物学问题”感到好奇 。
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想像表观基因组：沃丁顿关于表观遗传地景的草图（左） ， 展现了细胞塑造自身发展轨迹时的组织环境 。
一副更晚期的草图（右）展现了交互的基因以复杂的方式支撑着左图中的环境 。
答案是肯定的 。 十五年后 ， 约翰斯·霍普金斯大学的一个研究团队受沃丁顿“表观遗传地景”启发 ， 提出了一种观察表观遗传的有力新方式 。 安德鲁·费恩伯格（Andrew Feinberg）是其中一名成员 ， 也是约翰斯·霍普金斯大学医学院表观遗传学中心主管 ， 他说研究团队的发现“可能会对癌症和其他衰老相关疾病的治疗有重大影响” 。 他们的方法详尽记载于《自然》杂志 ， 应用了信息论——这是一种关于信息储存和交流的科学 。 通过计算 DNA 甲基化（DNA methylation）随人类基因组区域变化的倾向 ， 他们能实质上将细胞的甲基化地景当作通信系统来理解 。
Nature is more complex than wepreviously thought.大自然比我们以为的要更复杂 。
DNA 甲基化在细胞的一生中都在不断变化 。 干细胞具有可塑性 ， 能高度适应信号模式的改变（表达哪些基因） ， 但是很快就会分化成信号模式固定、信息传递可靠的成体细胞 。 即便成体细胞也有一定程度的随机变化或者波动 。
这种变化并不仅是噪音 ， 而是细胞年轻、有适应力的表现——它允许免疫细胞快速应对环境侵扰 ， 允许脑细胞形成新连接 ， 允许细胞关闭基因进行自我修复 。 衰老的细胞则步履蹒跚地迈入了不确定状态 ， 不能很好地保存 DNA 甲基化信息 。 因为“信息论的基础是量化不确定性 ， 将信息论应用于表观遗传数据水到渠成” ， 费恩伯格说 。 （他和霍普金斯的同事约翰·高奇亚茨（John Goutsias）是该文章的高级作者 。 ）
他们分析了 35 种细胞完整基因组的 DNA 甲基化 ， 得以一窥细胞从干细胞分化成特化细胞系的过程中 ， 不同细胞基因组 DNA 甲基化如何改变 。 和研究者们的预期一致 ， 癌细胞的甲基化模式与健康成体细胞有计算上的差异 。 让他们惊讶的是 ， 癌细胞与干细胞计算上的差异更大 。 对过去人们认为癌细胞会恢复到与干细胞相似的分子状态 ， 而这个发现对此造成了冲击 。
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《我们这一天》
“这个发现确实令我们感到震惊 ， ”加雷特·詹金森（Garret Jenkinson） ， 文章的第一作者 ， 梅奥诊所生物医学信息学助理教授 ， 说道 。 癌细胞与干细胞并不如曾认为地相似 ， 而且“这与目前认知水平不相符 ， 表明大自然比我们以为的要更复杂 。 ”
在1948年的论文《通信的数学理论》（A Mathematical Theoryof Communication）中 ， 信息论创始人克劳德·香农（Claude Shannon）将信息描述成一系列通过噪声信道发送的消息 。 消息可以用比特（bit）——一系列的 0 和 1 来衡量 。 信号可能被锐化 ， 比如对着管道大声喊叫；也可能被噪音冲淡 ， 受其他信号影响 ， 模糊传输中信号的清晰度 。
“我们意识到 ， ”詹金森说 ， “ DNA 甲基化”就可以被看做非 1 即 0 的比特 ， 因为只存在未甲基化和已甲基化两种情况 。 甲基偏好附着于 DNA 称为“ CpG 二核苷酸”（CpGdinucleotide）的位点 。 CpG 位点是 DNA 双螺旋上胞嘧啶后紧接一个鸟嘌呤的区域 。 这种二核苷酸常常集群出现 ， 形成“ CpG 岛”（CpG islands） ， 侧面与 CpG 位点密度较低的区域“ CpG 岛岸”（CpG shores）相接 。 因此 ， DNA甲基化可以看做二元信息 ， 随时间和细胞分裂 ， 可能被保留 ， 也可能不被保留 。
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《P.S. I love you》
“一个单独的 CPG 位点有一个可继承（能从母细胞传输到子细胞）的二进制信号（甲基化或未甲基化） ， ”詹金森说 ， “这种传输是不完美的（比特可能被翻转） ， 数学上称为二元不对称信道（ binary asymmetric channel） 。 ”这说明 CpG 二核苷酸的 DNA 甲基化状态是有倾向的 。 霍普金斯团队将这种倾向定义成一种“能势”（energypotential） ， 指一种甲基化模式保持或改变目前状态的倾向 。
一个有数百个碱基的基因区域可以完全未甲基化 ， 或者完全甲基化 ， 又或者是两种情况之间的任意模式 。 低能势指易于改变的甲基化状态 ， 而高能势则是难以改变的甲基化状态 。 甲基化状态决定于邻近区域 CpG 二核苷酸的密度和增减甲基的酶的活性 ， 这种酶的活性在成体细胞中受密切调控 。
调控这个表观遗传密码的细胞机器（cellular machinery）是个炙手可热的研究领域 ， 科学家们期望能用修改基因编码来作为治疗手段 。 比如 ， 众所周知 ， 酶能够使 DNA 甲基化；另一个众所周知的事实是 ， 甲基最终会像屋顶木瓦断裂一样从DNA上脱落 。 直到近几年 ， 人们才发现存在着能主动从基因区域中剥离甲基基团的蛋白质 。
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《超时空同居》
一个基因对调控其 DNA 甲基化的细胞机器的应答强度和敏感程度 ， 即所谓的“熵灵敏度”（entropic sensitivity） ， 对细胞的功能举足轻重 。 干细胞对这个细胞机器应答强度高 ， 因此非常“可塑” 。 失去对机制的敏感性和基因变得僵硬 ， 则似乎是衰老和癌症的标志 。 肠细胞和肝细胞一类的成体细胞必须保持对这个细胞机器的应答能力 ， 维持启动哪个基因的表观遗传记忆 ， 而细胞需要有能力感应和回应控制维持记忆的细胞机器才能完成这个任务 。
然而 ， 衰老细胞对调控甲基化状态的细胞机器应答较弱 ， 也更硬 ， 常常带有大块的甲基化和未甲基化区域 。 基因组里的这些长段的熵更高 ， 意味着这些基因可以独立于平常调控甲基化的细胞机器而随时改变 。 结果 ， 基因在应对各种环境刺激时 ， 按需开启或关闭的适应性可能会大大降低（而基因本该做到 ， 免疫细胞疾速行动、神经元重连和细胞自修复都要求这个能力） ， 调控不良的基因长段双链更易断裂 ， 也更易发生能引致癌症的其他形式的严重损伤 。
作者在文中举了一个振奋人心的例子：在 WNT1 基因上一个短区域的甲基化 ， 能启动制造对细胞命运抉择息息相关的信号蛋白 ， 这是细胞为分化成某种特异形态（比如肠细胞）所作出的承诺 。 结直肠癌出现于肠道 ， 在男性和女性中都位列最多发的癌症前三名 。 健康的结肠里 ， 这个基因很少甲基化 ， 展现出高能势 ， 说明它倾向于未甲基化状态 ， 即受高度调控 。
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《良医》
言下之意 ， “需要很多能量才能离开完全未甲基化状态 ， ”詹金森说 ， “任何偏离这个状态、增加甲基的行为 ， 都会很快被拽回去 。 ”这个基因得以维持健康结肠的低甲基化状态 。 然而 ， 在有癌症的结肠里 ， WNT1的甲基化状态为低能势 ， 从未甲基化偏离的情况会“频繁而持久 ， 导致甲基化状态不稳定” 。 这种状态的熵更高 ， 此基因传输的信息不再受调控——信息丢失了 。
《临床肿瘤学杂志》（ Journal of Clinical Oncology ）一篇论文记录 ， 最初被发现的结直肠癌生理改变之一 ， 是 DNA 甲基化广泛减少 ， 这与细胞年龄有关 ， 并可能导致双链 DNA 断裂这种最恶性的损伤 。 DNA 甲基化的改变在癌细胞中十分基本 ， 因此人们正在研究将其用作生物标志物 ， 也就是预测癌症的分子标记 。 不过 ， 目前研究者能否可靠地更改表观遗传密码仍不清晰 ， 让衰老细胞时光倒流、回复正常可塑性仍待观望 。
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