治疗|靶向抗体偶联药物 (ADC)——抗肿瘤 | MedChemExpress( 二 )_抗原|肿瘤|稳定性|细胞|毒性

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图 5. 用于 ADC 药物的 IgG 亚型总结[3]
有效载荷
理想情况下，它们对肿瘤细胞具有较高的毒性， IC50 值应在亚纳摩尔 (sub-nanomolar) 范围内 (如图 7) 。此外，它们应具有合理的溶解度、足够的稳定性、较低的免疫原性和较长的半衰期。目前最常用的 Payloads 有：微管抑制剂 (如 MMAF)、DNA 损伤药物 (如卡奇霉素) 和其他的细胞毒性化合物 (如紫杉醇) (如图 6) 。

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图 6. ADC 药物的有效载荷[7]

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图 7. ADC 药物的有效载荷效力[8]
连接子
理想的连接子应在血液循环中十分稳定，以避免小分子毒素提前释放损伤正常的组织或细胞。同时，在肿瘤细胞内需能快速且有效地释放有效载荷。
连接子主要有两种类型：可裂解型 (cleavable) 和不可裂解型 (non-cleavable) 。可裂解型的连接子又可以分为：酸可裂解的、可还原的和蛋白酶可裂解的。

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图 8. ADC 药物的连接子优缺点[9]
常见的可裂解型连接子有：腙类 (如 NH2-PEG4-hydrazone-DBCO)、二硫化物 (如 PDdEC-NB) 和二肽 (如 Boc-Dap-NE) 等；常见的不可裂解型连接子有：MC 和 SMCC 等。

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图 9. ADC 药物的连接子[7]
偶联技术
早期， FDA 批准的 ADC 药物大多采用异质化连接技术：即基于胺的赖氨酸连接 (amine-based lysine conjugation) 和基于巯基的半胱氨酸连接 (thiol-based cysteine conjugation) 等。然而，采用这些随机的连接策略，产生异质性和不稳定的 ADC 药物，带来更多的毒性风险 (如图 10) 。

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图 10. DAR 和连接位点对 ADC 药物的影响[3]
达到最佳的疗效和安全性，能产生同质性和稳定性 ADC 药物的连接技术成为研究热点。随着技术的不断更新，位点特异性连接 (site-specific conjugation) 技术可以产生同质的 ADC 药物，进一步增加治疗窗。这些可控的连接策略主要包括：Thiomab 定点偶联、非天然氨基酸定点偶联和各种酶催化的定点偶联等。
总结：
ADC 作为一种新型靶向的抗癌药物，拥有巨大的市场前景和发展空间。尽管 ADC 药物在抗肿瘤方面也有毒性风险，但随着工程化抗体的发展、连接子不断的优化、高活性载荷的发掘和偶联技术的不断完善，新型高效低毒的 ADC 药物将会不断涌现，我们相信， ADC 药物在未来 10 年将引领抗肿瘤新药研发。

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